細胞和(hé)基因治療如(rú)今已成為(wèi)全球生物技術領域最為(wèi)搶眼的(de)新興領域之一(yī)。

　　日前，畢馬威發布《“一(yī)次治愈式”基因療法》報告指出，在癌症、遺傳疾病和(hé)傳染病的(de)治療中，細胞和(hé)基因治療展現出巨大的(de)潛力，在治愈罕見和(hé)極罕見單基因遺傳病領域最可(kě)能獲得突破，同時報告也涉及了基因療法的(de)技術難題、生物制藥公司面臨的(de)市(shì)場挑戰、投資模式等問題。

　　盡管存在開發、制造和(hé)商(shāng)業化方面的(de)不确定性和(hé)種種挑戰，基因療法領域仍持續獲得投資方和(hé)生物制藥公司的(de)大量投資。比如(rú)在今年(nián)2月，武田制藥和(hé)生物技術公司Code Bio達成一(yī)項合作和(hé)選擇協議，利用Code Bio的(de)專有(yǒu)靶向性3DNA非病毒基因藥物遞送平台，設計和(hé)開發基因療法，用于罕見疾病适應症。如(rú)果所有(yǒu)4個項目的(de)裏程碑都實現，合作期間的(de)潛在交易總價值将高(gāo)達20億美元。

　　畢馬威報告顯示，在全球基因治療領域，一(yī)些大型生物制藥公司正傾其所有(yǒu)，将數十億美元投入到并購目标中，并且資金較少的(de)小公司也在不斷進入這一(yī)領域。

　　單基因疾病最可(kě)能是突破口

　　21世紀初，人類基因組測序讓科(kē)學(xué)家對疾病的(de)遺傳因素有(yǒu)了前所未有(yǒu)的(de)了解，基因療法領域在過去(qù)二十年(nián)裏實現了複興。但目前，研發和(hé)生産技術仍不成熟，基因療法面臨三大難題，藥物傳輸送是主要技術障礙，在最小化毒性和(hé)免疫原性問題的(de)前提下，生産商(shāng)仍難以确定将療效輸送到靶組織的(de)最佳劑量。

　　畢馬威戰略生命科(kē)學(xué)部總經理(lǐ)Alasdair Milton博士表示，盡管多年(nián)來科(kē)學(xué)家們已經開發了一(yī)系列的(de)輸送技術，但通過病毒輸送仍是最普遍的(de)方式，至少對于體內(nèi)給藥來說，重組腺相關病毒（rAAV）是“首選”載體。

　　報告分析顯示，目前的(de)“一(yī)步治愈式”基因療法臨床試驗中約有(yǒu)70%采用rAAV來傳輸。由于啓動緩慢，載體容量有(yǒu)限（目前約為(wèi)5kb），科(kē)學(xué)家們一(yī)直在努力改良rAAV基因組。為(wèi)了優化rAAV載體，企業正在轉向人工智能等新方法，希望能夠提高(gāo)有(yǒu)效負載能力、靶向性和(hé)免疫逃逸能力。

　　基因療法也面臨着生産和(hé)供應鏈的(de)阻力。基因療法生産成本十分高(gāo)昂，尤其是體外療法。從隻有(yǒu)少數患者的(de)小型臨床試驗擴展到更大的(de)商(shāng)業群體也是一(yī)項非常困難的(de)工作。旺盛的(de)需求導緻原材料的(de)短(duǎn)缺，影響到供應鏈的(de)穩定。

　　畢馬威中國(guó)生命科(kē)學(xué)行(xíng)業主管合夥人于子(zǐ)龍向《華夏時報》記者表示，一(yī)些公司通過投資自(zì)己的(de)生産設施和(hé)自(zì)主生産能力來加強對供應鏈的(de)控制。但這一(yī)策略僅适用于财力雄厚的(de)大型生物制藥公司，而在細胞和(hé)基因療法領域占主導地(dì)位的(de)小型生物科(kē)技公司仍非常依賴于外部供應商(shāng)。

　　基因療法吸引人之處在于一(yī)次給藥或單次治療就可(kě)能根治，但是目前基因療法的(de)效果仍然充滿了不确定性。Alasdair Milton博士表示，現實是，科(kē)學(xué)家們還在努力應對基因療法持久性的(de)相關挑戰，這也引發了基因療法是否真的(de)能夠“治愈”疾病的(de)疑問。

　　例如(rú)在杜氏營養不良症等兒童疾病中，随着兒童年(nián)齡的(de)增長(cháng)，細胞新陳代謝，基因療法在肌肉等某些組織中可(kě)能會失去(qù)效力。此外，在許多情況下免疫反應可(kě)能導緻載體清除和(hé)轉入基因表達缺失。兒童的(de)中和(hé)抗體水平較低(dī)，且會随着年(nián)齡增長(cháng)。對低(dī)幼兒童進行(xíng)幹預是最高(gāo)效的(de)，因為(wèi)此時中和(hé)抗體引起的(de)并發症風險最低(dī)。無論是接受基因療法還是其他療法，遺傳病的(de)診斷和(hé)治療總是越早越好。

　　報告指出，關于單基因遺傳病，制藥公司對疾病緻病因素有(yǒu)清晰的(de)了解，能夠針對相關基因制定最佳的(de)方法（如(rú)敲除、替換、編輯），極有(yǒu)可(kě)能對該病起效，甚至可(kě)以将其徹底治愈。同時，目前共有(yǒu)5000到8000種單基因疾病，其中大部分沒有(yǒu)任何治療方案，基因療法成為(wèi)最可(kě)能的(de)突破口。

　　Alasdair Milton博士表示，與之相比，多基因遺傳病常常具有(yǒu)多種遺傳因素以及環境因素、生活方式因素和(hé)其他複雜的(de)因素，采用基因療法難度很大。同時多基因遺傳病往往具有(yǒu)成熟的(de)診療标準，其中一(yī)些治療方案成本較低(dī)，這成為(wèi)影響基因療法的(de)商(shāng)業阻力。因此，基因療法在應用于大量的(de)多基因遺傳病之前，尚需在科(kē)技和(hé)生産方面取得重大進步，并且其潛力取決于其是否真的(de)能夠“治愈”疾病。正因如(rú)此，在可(kě)預見的(de)未來，“一(yī)步治愈式”基因療法仍會主要局限于數量較少的(de)單基因遺傳病。

　　行(xíng)業發展需要長(cháng)期主義

　　新冠疫情在全球範圍內(nèi)暴發，mRNA 疫苗逐漸走入大衆的(de)視(shì)野，學(xué)術、産業與資本等多方對 RNA 治療領域表現出了極大的(de)興趣和(hé)熱情。公開資料顯示，目前，全球範圍內(nèi)布局 mRNA 疫苗的(de)三巨頭分别是 BioNTech、Moderna 以及 CureVac。國(guó)內(nèi)布局該領域的(de)主要有(yǒu)艾博生物、斯微生物、珠海麗凡達、深信生物、藍鵲生物、瑞吉生物、厚存納米、美諾恒康、嘉晨西海、海昶生物、天境生物等企業。

　　盡管開發單基因遺傳病療法非常具有(yǒu)科(kē)研吸引力，但這些疾病常常是罕見病，患者群體狹窄。為(wèi)了在這一(yī)領域取得商(shāng)業上的(de)成功并且将可(kě)能的(de)革命性療法帶給患者，生物公司需要應對“從何處着手”、“先發優勢”等關鍵問題。

　　報告指出，“先發優勢”在基因療法行(xíng)業表現得尤為(wèi)突出，能否率先進入市(shì)場将初步決定商(shāng)業上的(de)成敗。患者通過“一(yī)步治愈式”基因療法得到根治，市(shì)場便會萎縮，後來者的(de)努力便随之付諸東流。因此，一(yī)旦競争者已經領先一(yī)步，相關公司應該評估是否應該及時止損。

　　還有(yǒu)一(yī)個關鍵的(de)問題是相關公司是否可(kě)以加強研發和(hé)管理(lǐ)能力應對未來風險，以使其營收具有(yǒu)長(cháng)期的(de)可(kě)持續性。“治愈”疾病可(kě)能意味着倒V字形的(de)收入線，它會影響公司預測未來利潤和(hé)現金流的(de)能力。這對小型生物科(kē)技公司來說尤其不利。除了針對患者推出後續療法，公司還可(kě)以跟蹤和(hé)關注病理(lǐ)相似的(de)疾病，如(rú)同一(yī)種基因缺陷所導緻的(de)兩種遺傳疾病。這将有(yǒu)助于公司基于已有(yǒu)的(de)“一(yī)步治愈式”基因療法，開拓新的(de)用戶和(hé)市(shì)場。

　　報告指出，考慮到該領域的(de)複雜性和(hé)技術門檻，盡早接觸并保持與患者、醫療保健提供方和(hé)支付方等關鍵利益相關者的(de)密切聯系和(hé)溝通是一(yī)個重要問題。因為(wèi)這将影響到基因療法的(de)監管審批、推廣、支付等方面。

　　盡管存在不确定性和(hé)種種挑戰，基因療法領域仍持續獲得投資方和(hé)生物制藥公司的(de)大量投資，但投資策略各有(yǒu)不同。報告顯示，一(yī)些大型生物制藥公司正傾其所有(yǒu)，将數十億美元投入到并購目标中。

　　于子(zǐ)龍表示，這一(yī)戰略是基于平台的(de)估定價值，及其在長(cháng)期研發技術方面的(de)益處，而不是基于任何短(duǎn)期的(de)收入機(jī)會。然而，在收購之後，大型生物制藥公司在整合創新目标方面并非始終能獲得良好的(de)執行(xíng)效果。公司必須在管理(lǐ)和(hé)控制收購相關風險和(hé)不壓制創新這二者之間取得良好的(de)平衡。

　　一(yī)個有(yǒu)趣的(de)趨勢出現，以往在基因治療領域進行(xíng)過大規模收購的(de)大型生物制藥公司最近與許多小型生物技術公司達成了交易。除了進行(xíng)更小規模的(de)收購外，大型生物制藥公司同時也在建立多重夥伴關系或制定收購選項，以增強技術實力和(hé)提高(gāo)競争力。

　　資金較少的(de)小公司也在不斷進入這一(yī)領域。這些公司意識到，面對基因療法對其産品組合帶來的(de)競争威脅，同時考慮到同大型制藥公司相比其資金能力有(yǒu)限，采用合夥經營的(de)方式可(kě)能比徹底并購更有(yǒu)意義。

　　鑒于基因療法在開發、制造和(hé)商(shāng)業化方面的(de)挑戰，于子(zǐ)龍表示，“積極審慎，分散投資，堅持到底，追求長(cháng)期成功”或是更符合當前行(xíng)業實際的(de)投資經營策略。

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